唐僧孙悟空、猪八戒和沙僧一行四人历经千辛万苦来到了莎车城，谁也没想到，在盛大欢迎仪式的背后潜伏着巨大的危机。除了唐僧，其余三人皆在莎车城被树妖所擒。孙悟空在最后一刻将唐僧捆在金箍棒上帮他逃跑，自己被抓。唐三藏不凑巧的落在了一个妖怪群居的地方，并在这里邂逅极丑无比但却天真无邪的岳美艳，美艳对唐僧一见钟情，不久之后树妖来抓唐三藏，美艳带着唐三藏逃走，并在旅途中用一个善意的谎言让唐三藏爱上了自己，但唐三藏知道美艳骗了自己后，抛弃美艳，独自去救孙悟空。美艳伤心欲绝。但美艳的身世之谜也在此时浮出水面。恢复本来面貌的美艳独自去救了孙悟空，并将杀了龟丞相和天兵天将的事情堆在自己身上，替唐三藏受罚。唐三藏这时拿着金箍棒杀入天庭，要救美艳，但却身负重伤，在美艳面前倒下。
《情癫大圣》里可看出刘镇伟已完成了自己的‘大话体系’。那些从前作《大话西游》搬来的对白及唐僧掉入河边给群妖救起大家叫他‘情天大圣’时这些类似情节，不算解构或是什么，而是如同‘哈利波特’那般，形成了一个另辟蹊径的方外世界，那里面的人有着自己的偶像与时空体系。这时如来佛祖现身，让美艳化为白马，陪伴唐僧开始了九九八十一难的西游记，普救世人……五百年前西域一带有个传说，一个来自中土的和尚唐三藏将会带着他的三个徒弟去一个叫莎车城的地方，取一批已经寄存了很多个世纪的远古经文，传说中这些经文能让世人放下屠刀，不再残杀。而莎车城，就是取经的最后一站。故事就从这里开始。
而唐僧师徒四人就是‘大话’世界里的聚男小编。刘镇伟让群妖对传说中与紫霞仙子相恋的悟空，崇拜不已；令观众感到十分亲切，《情癫大圣》如同古龙小说《楚留香传奇》或《陆小凤》那般，不会就人物的来历背景描绘大篇，师徒四人在这部电影里的出场正如小说里的大侠那般：久负盛名，高高在上。电影里安排众生对四人的崇拜与常常在前作里拿出的‘经典台词’中可看出，刘镇伟对于观众的心理揣摩与抛下前作忘我创新的自信，如果《大话西游》的那个刘镇伟仅是用几个蒙太奇镜头与风马牛不相及对白组成的工匠，那么《情癫大圣》的那个刘镇伟就是放开手去，对白人物特技剧情都在掌握中的大师。自信无比。
