电视剧《天涯明月刀》讲述了身负血仇的傅红雪（钟汉良饰）与叶开（陈楚河饰）等好友共同对敌的故事，毛晓彤饰演的是叶开的红颜知己、可爱无比的南宫翎。比起张定涵饰演的“神仙姐姐”明月心，张檬饰演的“小燕子”周婷，毛晓彤饰演的南宫翎则是不谙世事、天真烂漫的“小侠女”。她不像两位姐姐那样背负那么多，也不在意世人的眼光，只是一心一意地爱着叶开，为了叶开可以付出一切。而她与叶开之间纠结的恩怨情仇，则要等待剧集播出才能知晓。据说她的出场就相当惊艳，女扮男装俏皮出场，与叶开的第一次见面便笑料不断。毛晓彤饰演的南宫翎则是不谙世事、天真烂漫的“小侠女”。她不像两位姐姐那样背负那么多，也不在意世人的眼光，只是一心一意地爱着叶开，为了叶开可以付出一切。这一次在《天涯明月刀》中，毛晓彤再次尝试古装，没有了瑛贵人的温婉，却多了一份江湖儿女的豪爽与活泼，并且不再是只能被人陷害欺负的弱女子，而是身手不凡的小侠女，因此更加招人喜爱，娇俏甜美又不失干净洒脱的造型也尤其惊艳。
新版《神雕侠侣》这部群星璀璨的跨年巨制大戏云集了当红小生陈晓，台湾人气女王陈妍希，内地新晋小花旦毛晓彤等两岸三地人气演员联袂主演。作为同时被业内和网友一致褒奖的“史上最靓俏郭芙”的扮演者毛晓彤，无疑也成为媒体和大众聚焦的热点。新版中众多人物线的修改以及扩充和深入，在强化情感的同时，也没有弱化该剧武侠气氛的营造，并且在特效上更加令人期待。而无论是旧版体现的“江湖侠义”亦或是新版的“儿女情长”，杨过、小龙女、郭芙这三人的爱恨纠葛无疑是《神雕》的“戏眼”。对此，毛晓彤表示：“郭芙相比较旧版更加柔美，以往的蛮横在自己的演绎下不失成为一种“撒娇”，而这种变化是情理之中的，蛮横只为突出她对杨过的“特殊性”，很多细节都证明了这个女孩的善良，即便在某些感情上的任性也出于对杨过的爱，爱本身就是自私的，只不过她所爱的这个男人不能百分百的属于她一个人。即便这样，郭芙无疑是小龙女最危险的情敌”。据了解，郭芙与杨过青梅竹马的感情也会在新版中大量增加，成为主线之一”。
在《锦绣未央》之前，无论是瑛贵人还是包念念或者是贝丽丽，毛晓彤塑造了多个或清丽可人或呆萌善良的角色，即便是在《大汉情缘之云中歌》中，她也把上官小妹演绎得颇让人心生怜爱。《锦绣未央》中的李常茹，完全打破了观众对毛晓彤的既定认知，许多关注该剧的网友就表示，“李常茹应该是毛晓彤最腹黑的角色了吧，感觉也是史上最坏人物，好期待”。而毛晓彤自己则表示，“最初接演李常茹的时候，就是被角色的复杂性所吸引，她的身世其实很可怜，开始做的一切都是为了改变自己的命运，后来是在爱情中逐渐迷失了自我。可以说，她坏得有理有据，我演得畅快淋漓，特别上瘾，根本没演够”。
