1999年佟大为参演电影《我爱你》、《一百个小偷》。2006年参演李玉导演的电影《苹果》，凭借电影《苹果》提名第11届釜山国际电影节最佳新演员奖，并于2007年入围第57届柏林国际电影节主竞赛单元，角逐最佳男演员奖。2008年出演电影《赤壁》，2009年出演《大内密探零零狗》，2011年，出演张艺谋执导的电影《金陵十三钗》，凭借《金陵十三钗》荣获第十二届华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目男演员奖，《金陵十三钗》入围第69届美国电影电视金球奖“最佳外语片”奖，佟大为作为主演之一出席金球奖，被冠以“首位走上金球奖红毯的华人男星”。2012年参演三部电影：盛志明执导的《十二星座离奇事件》、陈可辛执导的《中国合伙人》和孙健君执导的《富春山居图》，凭借《中国合伙人》中的文艺青年王阳一角提名金马奖“最佳男配角”、亚太影展“最佳男配角”奖，以及香港金像奖“最佳男配角”奖。
2013年，拍摄青春纪录片《青春》，以及吴宇森执导的电影《太平轮》，饰演佟大庆。2014年参演陈可辛导演的电影《亲爱的》，与赵薇、黄渤合作。于9月25日上映。在这部影片中佟大为饰演的是一个帮助母亲寻回孩子的律师高夏。2015年与黄晓明、杨幂主演的电影《何以笙箫默》于4月30日上映。同时参演的喜剧电影《横冲直撞好莱坞》于6月26日上映。
佟大为的演出让我很震惊，是一个不可多得的好演员。佟大为不但外形俊朗，在演出内心戏的时候也十分出彩，是个可塑性很高的演员（孙健君评价）。佟大为是一个好的演员，不去想其它东西，认真、专注、努力。佟大为身上有知性的东西，但实际上他还有另外一种潜能，一种刚毅的东西，也会被开发出来。（张艺谋评价）佟大为的态度很好，他谦虚好思考，而且懂得如何去诠释角色，如何给角色注入更多更有活力的东西；他的表演非常的松弛，不用劲儿。（陈可辛评价）佟大为通过《金陵十三钗》，实现了从一个奶油小生到一名硬汉的转变。
