《2021脱口秀跨年》邀请的都是重量级嘉宾，除了女演员迪丽热巴和金晨，还有很多圈外嘉宾，比如杨倩、苏炳添、陈警官、管泽元和潘占春等人，连卡梅隆也为节目送上祝福，还邀请何广智和徐志胜参演《阿凡达》系列。
节目组邀请的都是惊喜嘉宾，在东京奥运会获得奥运首金的射击运动员杨倩来了，创下纪录的亚洲飞人苏炳添也来了，还有跟杨利伟同期的航天员潘占春，以及反诈警官陈国平、游戏解说员管泽元都来到节目现场，不得不说，李诞真的很厉害，能够请到各个领域的顶尖人物。
除此之外，还有很多名人明星通过视频的方式为《2021脱口秀跨年》宣传，有贾玲、大张伟、利路修、沈腾、张绍刚、凤凰传奇、刘谦、罗翔、杨天真、易立竞、罗永浩、张智霖和袁咏仪等人，最令人惊喜的是导演界天花板詹姆斯·卡梅隆竟然也为节目录制了视频，很多人都以为不是真人。
卡梅隆是《阿凡达》导演，这次他出现在《2021脱口秀跨年》VCR上面，也是为了自己的作品《阿凡达2》预热，一开始都觉得是通过配音做的假视频，因为卡梅隆是很难请到的，李诞也是一脸懵，经过询问后才知道是真的卡梅隆，他还在视频里专门提到了何广智和徐志胜，说要找他们拍戏，何广智和徐志胜听完后受宠若惊。
《2021脱口秀跨年》邀请的都是重量级嘉宾，不管是现场的还是视频里的，都给观众带来了惊喜，现场嘉宾一个个上场表演脱口秀，笑点很多，看来不是脱口秀演员也能说出好笑的脱口秀，迪丽热巴和金晨这两位女演员现场表现不错，她们在脱口秀方面还是有一定天赋的。
