丛集性偏头痛的病因尚不明，一般认为是颅内、颅外血管扩张所致，其发病机制目前有以下3种学说。
血管源学说
某些扩血管药物，如硝酸甘油、组胺、乙醇等可诱发丛集性偏头痛发作，而缩血管药物，如麦角胺、去甲肾上腺等可使之缓解，因此可能丛集性偏头痛与血管有关。
研究发现，丛集性偏头痛发作时痛侧海绵窦段大脑中动脉管径扩大，发作停止后变小;经颅多普勒检查显示丛集性偏头痛发作时痛侧大脑中动脉平均血流速度明显高于对侧，也高于缓解期，而痛侧大脑前动脉流速低于对侧。
神经源学说
丛集性偏头痛发作疼痛均发生在三叉神经第1、2支分布区，提示与三叉神经有关。可能三叉神经受到逆行性刺激，诱发疼痛的物质和其他血管活性肽释放，引起血管扩张而头痛。
疼痛发作侧的自主神经症状，提示交感神经兴奋性降低，副交感神经兴奋性增高，说明自主神经功能障碍在丛集性偏头痛发病中起一定作用。
组胺学说
组胺是一种强血管扩张药，部分丛集性偏头痛患者血中组胺增高，皮下注射组胺可以诱发患者头痛发作，丛集性偏头痛的临床症状很像组胺反应，应用组胺脱敏治疗对部分患者有效。研究发现，丛集性偏头痛患者痛侧颞部皮肤肥大细胞增多，其活性增强，该细胞能合成和释放某些血管活性物质，如组胺、5-羟色胺等。
