心血管系统药物抗心律失常药物分类、作用机制和用法
药物一直是防治快速心律失常的主要手段 ， 60年代 ，利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到 80年代 ，普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用 ，使Ⅰ类药物发展到了顶峰。 9 0年代初 ，ＣＡＳＴ结果公布［2］ ，人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中 ，应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少 ，但总死亡率上升。
（一）抗心律失常药物分类
抗心律失常药物现在广泛使用的是改良的Vaughan Wilams分类 ，根据药物不同的电生理作用分为四类 （表 1）。一种抗心律失常药物的作用可能不是单一的 ，如索他洛尔既有 β受体阻滞 （Ⅱ类 ）作用 ，又有延长ＱＴ间期 （Ⅲ类 ）作用 ;胺碘酮同时表现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类的作用 ，还能阻滞α、β受体 ;普鲁卡因胺属Ⅰａ类 ，但它的活性代谢产物Ｎ-乙酰普鲁卡因胺（ＮＡＰＡ）具Ⅲ类作用 ;奎尼丁同时兼具Ⅰ、Ⅲ类的作用。可见以上的分类显得过于简单 ，同时还有一些其他抗心律失常药物未能包括在内。因此 ，在19 9 1年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了一个新的分类 ，称为“西西里岛分类”（Sicilian gambit） 。该分类突破传统分类 ，纳入对心律失常药物作用与心律失常机制相关的新概念。“西西里岛分类”根据药物作用的靶点 ，表述了每个药物作用的通道、受体和离子泵 ，根据心律失常不同的离子流基础、形成的易损环节 ，便于选用相应的药物。在此分类中 ，对一些未能归类的药物也找到了相应的位置。该分类有助于理解抗心律失常药物作用的机理 ，但由于心律失常机制的复杂性 ，因此西西里岛分类难于在实际中应用 ，临床上仍习惯地使用Vaughan Wilams分类。药物作用的通道、受体及主要电生理作用见表。#p#副标题#e#
抗心律失常药物分类
类别 作用通道和受体 ＡＰＤ或ＱＴ间期 常用代表药物
Ⅰａ 阻滞ⅠＮａ+ + 延长 + 奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺
Ⅰｂ 阻滞ⅠＮａ 缩短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰｃ 阻滞ⅠＮａ+ + + 不变 氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滞 β1 不变 阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔
阻滞 β1、β2 不变 纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔
Ⅲ 阻滞ⅠＫｒ 延长 + + + 多非利特、索他洛尔、（司美利
特、阿莫兰特 ）
阻滞ⅠＫｒ、Ⅰｔｏ 延长 + + + 替地沙米、（氨巴利特 ）
阻滞ⅠＫｒ激活ⅠＮａＳ 延长 + + + 伊布利特
阻滞ⅠＫｒ、ⅠＫｓ 延长 + + + 胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ
阻滞ⅠＫ，交感末梢 延长 + + + 溴苄胺
排空去甲肾上腺素
Ⅳ 阻滞ⅠＣａ Ｌ 不变 维拉帕米、地尔硫?
其他 开放ⅠＫ 缩短 + + 腺苷
阻滞Ｍ2 缩短 + + 阿托品
阻滞Ｎａ/Ｋ泵 缩短 + + 地高辛
注 ：离子流简称 （正文同此 ）ⅠＮａ：快钠内流 ;ⅠＮａ Ｓ：慢钠内流 ;ⅠＫ：延迟整流性外向钾流 ;ⅠＫｒ、ⅠＫｓ分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流 ;Ⅰｔｏ：瞬间外向钾流 ;ⅠＣａ Ｌ：Ｌ型钙电流 ;β、Ｍ2分别代表肾上腺素能 β受体和毒蕈碱受体。表中 （ ）为正在研制的新药。 有人将莫雷西嗪列入Ⅰｂ类。表内 +表示作用强度#p#副标题#e#
（二）抗心律失常药物作用机制
Ⅰ类药物 ：阻滞快钠通道 ，降低 0相上升速率（Ｖmax） ，减慢心肌传导 ，有效地终止钠通道依赖的折返。Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅰｃ类。此类药物与钠通道的结合 /解离动力学有很大差别 ，结合 /解离时间常数 《1ｓ者为Ⅰｂ类药物 ;≥ 12ｓ者为Ⅰｃ类药物 ;介于二者之间者为Ⅰａ类药物。Ⅰ类药物与开放和失活状态的通道亲和力大 ，因此呈使用依赖。对病态心肌、重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感 ，应用要谨慎 ，尤其Ⅰｃ类药物 ，易诱发致命性心律失常［心室颤动 （室颤 ）、无休止室性心动过速（室速 ） ］。
Ⅱ类药物 ：阻滞 β 肾上腺素能受体 ，降低交感神经效应 ，减轻由 β 受体介导的心律失常。此类药能降低ⅠＣａ-Ｌ、起搏电流 （Ⅰｆ） ，由此减慢窦律 ，抑制自律性 ，也能减慢房室结的传导。对病态窦房结综合征或房室传导障碍者作用特别明显。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能有所缩短 ，能降低缺血心肌的复极离散度 ，并能提高致颤阈值 ，由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ类药物 ：基本为钾通道阻滞剂 ，延长心肌细胞动作电位时程 ，延长复极时间 ，延长有效不应期 ，有效地终止各种微折返 ，因此能有效地防颤、抗颤。此类药物以阻滞ⅠＫ 为主 ，偶可增加ⅠＮａ-Ｓ，也可使动作电位时间延长。钾通道种类很多 ，与复极有关的有ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、超速延迟整流性钾流 （ⅠＫｕｒ）、Ⅰｔｏ等 ，它们各有相应的阻滞剂。选择性ⅠＫｒ阻滞剂 ，即纯Ⅲ类药物 ，如右旋索他洛尔 （ｄ-ｓｏｔａｌｏｌ）、多非利特（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）及其他新开发的药物如司美利特（ｓｅｍａｔｉｌｉｄｅ）、阿莫兰特 （ａｌｍｏｋａｌａｎｔ）等。ⅠＫｒ是心动过缓时的主要复极电流 ，故此类药物在心率减慢时作用最大 ，表现为逆使用依赖 （reverse use dependence） ，易诱发尖端扭转型室速 （扭转型室速 ）。选择性ⅠＫｓ阻滞剂 ，多为混合性或非选择性ⅠＫ 阻滞剂 ，既阻滞ⅠＫｒ，又阻滞ⅠＫｓ或其他钾通道 ，如胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ等。心动过速时 ，ⅠＫｓ复极电流加大 ，因此心率加快时此类药物作用加强 ，表现使用依赖 ，诱发扭转型室速的机率极小。胺碘酮是多通道阻滞剂 ，除阻滞ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、ⅠＫｕｒ、背景钾流 （ⅠＫ1）外 ，也阻滞ⅠＮａ、ⅠＣａ-Ｌ，因此目前它是一较好的抗心律失常药物 ，不足之处是心外副作用较多 ，可能与其分子中含碘有关。开发中的ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ从胺碘酮结构中除去碘 ，初步实验证明它保留了胺碘酮的电生理作用，但是否可替代胺碘酮 ，有待临床实践。伊波利特（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）阻滞ⅠＫｒ，激活ⅠＮａ-Ｓ，对心房、心室都有作用 ，现用于近期心房颤动（房颤 ）的复律。Ⅰｔｏ为 1相复极电流 ，目前没有选择性Ⅰｔｏ阻滞剂 ，替他沙米（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）为ⅠＫｒ 和Ⅰｔｏ阻滞剂 ，也用于房颤的治疗。ⅠＫｕｒ只分布于心房肌 ，对心室肌无影响 ，开发选择性ⅠＫｕｒ阻滞剂用于治疗房性心律失常 ，是Ⅲ类药物开发方向之一。胺碘酮、氨巴利特 （ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）对ⅠＫｕｒ有阻滞作用。溴卞胺阻滞ⅠＫ，延长动作电位 2相 ，因此心电图上不显ＱＴ间期延长 ;静注后瞬间作用是交感神经末梢释放去甲肾上腺素 ，表现心率上升、传导加速、有效不应期缩短 ，但随后交感神经末梢排空去甲肾上腺素 ，有效不应期延长 ，缩短正常心肌与缺血心肌之间有效不应期的离散 ;该药曾用于防止室速、室颤电复律后复发 ，但由于复苏后表现低血压 ，加上目前药源不足 ，现已少用。目前已批准用于临床的Ⅲ类药有 ：胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、多非利特、伊波利特。#p#副标题#e#
Ⅳ类药物 ：为钙通道阻滞剂 ，主要阻滞心肌细胞ⅠＣａ-Ｌ。ⅠＣａ-Ｌ介导的兴奋收缩偶联 ，减慢窦房结和房室结的传导 ，对早后除极和晚后除极电位及ⅠＣａ-Ｌ参与的心律失常有治疗作用。常用的有维拉帕米和地尔硫? ，它们延长房室结有效不应期 ，有效地终止房室结折返性心动过速 ，减慢房颤的心室率 ，也能终止维拉帕米敏感的室速。由于负性肌力作用较强 ，因此在心功能不全时不宜选用。
（三）抗心律失常药物用法
1.Ⅰ类药物
（1）奎尼丁 ：是最早应用的抗心律失常药物 ，常用制剂为硫酸奎尼丁 （ 0.2ｇ/片 ）。主要用于房颤与心房扑动 （房扑 ）的复律、复律后窦律的维持和危及生命的室性心律失常。因其不良反应 ，且有报道本药在维持窦律时死亡率增加 ，近年已少用。应用奎尼丁转复房颤或房扑 ，首先给 0.1ｇ试服剂量 ，观察 2ｈ如无不良反应 ，可以两种方式进行复律 ：①0.2ｇ、1次 /8ｈ，连服 3ｄ左右 ，其中有 30%左右的患者可恢复窦律 ; ②首日 0.2ｇ、1次 /2ｈ、共5次 ，次日 0.3ｇ、1次 /2ｈ、共 5次 ，第三日 0.4ｇ、1次 /2ｈ、共 5次。每次给药前测血压和ＱＴ间期 ，一旦复律成功 ，以有效单剂量作为维持量 ，每 6～ 8ｈ给药一次。在奎尼丁复律前 ，先用地高辛或 β受体阻滞剂减缓房室结传导 ，给了奎尼丁后应停用地高辛 ，不宜同用。对新近发生的房颤 ，奎尼丁复律的成功率为 70%～ 80%左右。上述方法无效时改用电复律。复律前应纠正心力衰竭 （心衰 ）、低血钾和低血镁 ，且不得存在ＱＴ间期延长。奎尼丁晕厥或诱发扭转型室速多发生在服药的最初 3ｄ内 ，因此复律宜在医院内进行。
（2）普鲁卡因胺 ：有片剂和注射剂 ，用于室上性和室性心律失常的治疗 ，也用于预激综合征房颤合并快速心率 ，或鉴别不清室性或室上性来源的宽ＱＲＳ心动过速。它至今还是常用药物 ，但在我国无药供应。治疗室速可先给负荷量 15mg/kg，静脉注射 （静注）速度不超过 50mg/min，然后以 2～ 4mg/min静脉滴注（静滴 ）维持。为了避免普鲁卡因胺产生的低血压反应 ，用药时应有另外一个静脉通路 ，可随时滴入多巴胺 ，保持在推注普鲁卡因胺过程中血压不降。用药时应有心电图监测。应用普鲁卡因胺负荷量时可产生ＱＲＳ增宽 ，如超过用药前 50%则提示已达最大的耐受量 ，不可继续使用。静注普鲁卡因胺应取平卧位。口服曾用于治疗室性或房性期前收缩 ，或预防室上速或室速复发 ，用药为 0.25～ 0.5ｇ、1次 /6ｈ，但长期使用可出现狼疮样反应 ，已很少应用。#p#副标题#e#
（3）利多卡因 ：对短动作电位时程的心房肌无效 ，因此仅用于室性心律失常。给药方法 ：负荷量1.0mg/kg，3～ 5min内静注 ，继以 1～2mg/min静滴维持。如无效 ，5～10min后可重复负荷量 ，但 1ｈ内最大用量不超过 200～300mg（ 4.5mg/kg）。连续应用 24～ 48ｈ后半衰期延长 ，应减少维持量。在低心排血量状态 ，70岁以上高龄和肝功能障碍者 ，可接受正常的负荷量 ，但维持量为正常的 1/2。毒性反应表现语言不清、意识改变、肌肉搐动、眩晕和心动过缓。应用过程中随时观察疗效和毒性反应。
（4）美西律 ：利多卡因有效者口服美西律亦可有效 ，起始剂量 100～150mg、1次 /8ｈ，如需要 ，2～ 3ｄ后可增减 50mg。宜与食物同服 ，以减少消化道反应。神经系统副作用也常见 ，如眩晕、震颤、运动失调、语音不清、视力模糊等。有效血浓度与毒性血浓度接近 ，因此剂量不宜过大。
（5）莫雷西嗪 ：房性和室性心律失常都有效 ，剂量 150mg、1次 /8ｈ。如需要 ，2～3ｄ后可增量 50mg/次 ，但不宜超过 250mg、1次 /8ｈ。副作用包括恶心、呕吐、眩晕、焦虑、口干、头痛、视力模糊等。
（6）普罗帕酮 ：适用于室上性和室性心律失常的治疗。口服初始剂量 15 0mg、1次 /8ｈ，如需要 ，3～ 4ｄ后加量到 200mg、1次 /8ｈ。最大 200mg、1次/6ｈ。如原有ＱＲＳ波增宽者 ，剂量不得 》15 0mg、1次/8ｈ。静注可用 1～2mg/kg，以 10mg/min静注 ，单次最大剂量不超过 140mg。副作用为室内传导障碍加重 ，ＱＲＳ波增宽 ，出现负性肌力作用 ，诱发或使原有心衰加重 ，造成低心排血量状态 ，进而室速恶化。因此 ，心肌缺血、心功能不全和室内传导障碍者相对禁忌或慎用。
2.Ⅱ类药物
（1）艾司洛尔 ：为静脉注射剂 ，250mg/ml，系 25%乙醇溶液 ，注意药物不能漏出静脉外。主要用于房颤或房扑紧急控制心室率 ，常用于麻醉时。用法 ：负荷量 0.5mg/kg，1min内静注 ，继之以0.05mg·kg- 1·min- 1静滴 4min，在 5min末未获得有效反应 ，重复上述负荷量后继以 0.1mg·kg- 1·min- 1滴注 4min。每重复一次 ，维持量增加 0.05mg。一般不超过 0.2 mg·kg- 1·min- 1，连续静滴不超过48ｈ。用药的终点为达到预定心率 ，并监测血压不能过于降低。
其他 β受体阻滞剂 ：用于控制房颤和房扑的心室率 ，也可减少房性和室性期前收缩 ，减少室速的复发。口服起始剂量如美托洛尔 25mg、2次 /ｄ，普萘洛尔 10mg、3次 /ｄ，或阿替洛尔12.5～25mg、3次 /ｄ，根据治疗反应和心率增减剂量。#p#副标题#e#
3.Ⅲ类药物
（1）。胺碘酮 ：适用于室上性和室性心律失常的治疗 ，可用于器质性心脏病、心功能不全者 ，促心律失常反应少。静注负荷量 150mg（ 3～ 5mg/kg） ，10min注入 ，10～ 15min后可重复 ，随后 1～ 1.5mg/min静滴 6ｈ ，以后根据病情逐渐减量至 0.5mg/min。 24ｈ总量一般不超过 1.2ｇ，最大可达 2.2ｇ。主要副作用为低血压 （往往与注射过快有关 ）和心动过缓 ，尤其用于心功能明显障碍或心脏明显扩大者 ，更要注意注射速度 ，监测血压。口服胺碘酮负荷量 0.2ｇ、3次/ｄ、共 5～7ｄ ，0.2ｇ、2次 /ｄ、共 5～ 7ｄ ，以后 0.2（ 0.1～ 0.3）ｇ、1次 /ｄ维持 ，但要注意根据病情进行个体化治疗。此药含碘量高 ，长期应用的主要副作用为甲状腺功能改变 ，应定期检查甲状腺功能。在常用的维持剂量下很少发生肺纤维化 ，但仍应注意询问病史和体检 ，定期摄胸片 ，以早期发现此并发症。服药期间ＱＴ间期均有不同程度的延长 ，一般不是停药的指征。对老年人或窦房结功能低下者 ，胺碘酮进一步抑制窦房结 ，窦性心率 《50次 /min者 ，宜减量或暂停用药。副作用还有日光敏感性皮炎 ，角膜色素沉着 ，但不影响视力。
（2）索他洛尔 ：口服剂 ，用于室上性和室性心律失常治疗。常用剂量 80～ 160mg、2次 /ｄ。其半衰期较长 ，由肾脏排出。副作用与剂量有关 ，随剂量增加 ，扭转型室速发生率上升。电解质紊乱如低钾、低镁可加重索他洛尔的毒性作用。用药期间应监测心电图变化 ，当ＱＴｃ≥ 0.55ｓ时应考虑减量或暂时停药。窦性心动过缓、心衰者不宜选用。
（3）伊布利特：用于转复近期发生的房颤。成人体重≥ 60kg者用 1mg溶于 5%葡萄糖5 0ml内静注。如需要 ，10min后可重复。成人《60kg者 ，以 0.01mg/kg按上法应用。房颤终止则立即停用。肝肾功能不全者无需调整剂量 ，用药中应监测ＱＴｃ变化。
（4）多非利特：用于房颤复律及维持窦律 ，近年完成了观察充血性心衰合并房颤效果临床试验。口服 250～ 500μｇ、2次 /ｄ ，肾清除率降低者减为 250μｇ、1次 /ｄ。该药可以有效转复房颤并保持窦律 ，不增加心衰患者死亡率 ，所以可用于左室功能重度障碍者。该药延长ＱＴ间期 ，并导致扭转型室速 ，约占 1%～ 3%。
（5）溴苄胺：常用 5～ 10mg/kg，10min以上静注。用于其他药物无效的严重室性心律失常。因疗效无特殊 ，且可发生血压波动 ，现不常用。#p#副标题#e#
4.Ⅳ类药物
（1）维拉帕米 ：用于控制房颤和房扑的心室率 ，减慢窦速。口服 80～ 120mg、1次 /8ｈ，可增加到160mg、1次/8ｈ，最大剂量 480mg/ｄ，老年人酌情减量。静注用于终止阵发性室上性心动过速 （室上速 ）和某些特殊类型的室速。剂量 5～ 10mg/5～ 10min静注 ，如无反应 ，15min后可重复 5mg/5min。
（2）地尔硫卓：用于控制房颤和房扑的心室率，减慢窦速。静注负荷量 15～ 25mg （ 0.25mg/kg） ，随后5～ 15mg/ｈ静滴。如首剂负荷量心室率控制不满意 ，15min内再给负荷量。静注地尔硫卓应监测血压。
5.其他
（1）腺苷 ：用于终止室上速 ，3～ 6mg、2ｓ内静注 ，2min内不终止 ，可再以 6～ 12mg、2ｓ内推注。三磷酸腺苷适应证与腺苷相同 ，10mg、2ｓ内静注 ，2min内无反应 ，15mg、2ｓ再次推注。此药半衰期极短 ，1～ 2min内效果消失。常有颜面潮红、头痛、恶心、呕吐、咳嗽、胸闷、胸痛等副作用 ，但均在数分钟内消失。由于作用时间短 ，可以反复用药。严重的副作用有窦性停搏、房室传导阻滞等 ，故对有窦房结及（或 ）房室传导功能障碍的患者不适用。三磷酸腺苷一次静注剂量 》15mg，副作用发生率增高。此药的优势是起效快 ，无负性肌力作用 ，可用于器质性心脏病的患者。
（2）洋地黄类 ：用于终止室上速或控制快速房颤的心室率。毛花甙Ｃ 0.4～ 0.8mg稀释后静注 ，可以再追加 0.2～ 0.4mg，24ｈ内不应 》1.2mg ;或地高辛 0.125～ 0.25mg、1次 /ｄ口服 ，用于控制房颤的心室率。洋地黄类适用于心功能不全患者 ，不足之处为起效慢 ，对体力活动等交感神经兴奋时的心室率控制不满意。必要时与 β受体阻滞剂或钙拮抗剂同用 ，但要注意调整地高辛剂量 ，避免过量中毒。
